我本文将列举我从事生物制品开发和商业化工艺管理5年来遇到的大小前人挖坑后人填的问题。其中有一些埋坑是真正出于成本，风险，做的和开发阶段匹配的决策，还有一些有时候是无心之失，有时候是丢了西瓜捡了芝麻。本文不定期更新。

尽量减少人员变动

知识只存在于人的大脑中，再完善的文档体系如果没有人掌握，也无法形成知识。药物的开发和生产周期很长，有人员变动很正常，但是如果一年换一茬，很多重要的知识要靠考古，那这个单位必然是存在大量的知识浪费。很多做过一遍的研究，因为资料没人找得到，不确定做了没有，只能补做。有些资料甚至连补的机会都没有，比如说如果参考品或者细胞库的资料丢失了，只能从头重做。
我并不是在搞抽象，而是身边真的遇到了很多这类问题。频繁更换质量负责人，CEO除了被任命那几天基本上隐身。药品拿到批件上市了，高管先发动一波裁员，交接时间只有几个小时，然后发现不懂的又派底层员工去骚扰被裁员的人问这问那，对监管机构的承诺无人放心上。且不说这样做合不合规，就效果来说也必然很差。而且这样做会滋生一种企业文化，那就是每个人都只考虑在这个单位的短期利益，只有两条理性的出路：抓紧学习然后跑路或者躺平等裁员。

内毒素方法

建立一个稳定可靠的内毒素方法是很重要的，而内毒素方法受太多因素影响，很容易不能复现。如果在不同实验室不能复现，可能引起很多难以解释，难以解决的麻烦。比如说原液，制剂，以及IPC的内毒素结果可能是三个实验室分别检测的，如果相差好几倍，很难解释的。要在方法建立之初就确定和已有的实验室的结果具有可比性。

内毒素单位，如果是液体制剂，尽量不要用EU/mg，要用EU/mL

稳定性研究的检测项目

首先，要分别建立主稳定性和上市后持续监测的年度稳定性计划。主稳定性的要全面，密集，上市后年度稳定性的要具备可行性，适当考虑成本效益。
早期稳定性研究发现足够稳定的，在年度稳定性计划中可以不再纳入。分析方法不稳定的，不要纳入。内毒素这样的检测稳定性意义不大的项目不要纳入。bioburden不要纳入，因为bioburden只有实时监测才是有效的。
对于成品，要考察CCIT，可以不考察Sterility

对工艺参数分级管理

大家都知道要区分KPP, CPP, non-CPP，但是有多少是为了区分而区分，没有认真分析每个参数的作用？
举个例子，在药瓶上贴标签的位置，过高，过低，是否会影响使用？如果不影响，就不要把它规定为CPP，也不要随便把参数体现在注册资料里。

工艺规程的管理

质量体系内的工艺规程不是写的越细越全越好，比如说配液操作，原辅包清单，等等细节，用单独的SOP或者其他的质量文件规定，在工艺规程里引用，是比较合适的，不然几乎所有的变更都要引起工艺规程升版，一年升个十版都不夸张。工艺规程升版属于级别比较高的文件变更了，势必需要质量负责人，生产负责人的签批，光是催领导签字都要花很多时间。

和检测实验室的合同中必须关联实质性的质量协议

不关联质量协议是违反规定的，所以有些甲方就用乙方的模板，改个名字直接签字，以为这样就合规了，实际上是把自己坑了。有没有规定出偏差之后谁来批准调查和关闭偏差？有没有规定限期反馈？我就遇到过，检测结果已经出了半年多了，因为没有合同约束，乙方拖延提供检测结果。想换？不好意思，这个方法只在这里做过方法验证，是监管批准的检测机构。再找另外的检测机构不仅要花钱花时间，还有方法不完全一致的风险。想转移方法？不好意思，不要指望这种乙方积极配合甲方砸掉自己的金饭碗。

不仅是从质量体系合规，也从项目的角度做变更管理

质量体系必须有变更管理，但是如果不考虑项目管理的角度，就是纯粹为了合规的一台演出，劳民伤财没有效益。

我就经历过有的变更临时起意要1个月内生效，加班，周末打电话催领导签字，等文件生效了，又临时不做了。这不仅是劳动力的浪费，更是对士气的打击。当然，有的老板可能很享受指点江山调兵遣将的感觉，领导也不会在意浪费员工的时间，但是这种作风就决定企业做不长远。

不要滥用AI（NLP）

AI工具固然在语言类任务上是很好用的，但凡是涉及到事实核查，尤其是数字类的任务，千万不要相信AI。
比如说计算一个公式，老老实实用科学计算器或者excel。如果要查药典章节编号，就亲自去查一下。因为目前所有的AI都是概率预测型的文字机器，它们只会预测下个该输出的字符很可能应该是什么。在数字类任务上，AI并不是真正按你给的公式计算，在文件编号查询类任务上，AI无法可靠地做正确的关联。AI会吐出一串数字，但是那只是因为AI预测这里应该是一些数字，它不是先按照你给的规则用数学方法计算一遍然后再输出的，查编号也是，并不是上网查了这个主题然后提取这个编号然后再输出。
所谓的AI幻觉，实际上是人的幻觉：你以为它是按你给的规则去执行任务的，实际上它只是一个概率机器，它设计出来要完成的任务就只是让输出的文字“看起来像人写的”

尽量的掌控依赖树

不要用即将停产的设备或耗材，尽量少用独家技术。你的供应商可能会基于他们自己的利益考量停产你的产线上的关键要素。尽量不用天然产物降解物。

慎用天然产物及其衍生物作为起始物料

有些蛋白降解产物连批次间的外观颜色都不一致，而且这种混合物的理化性质没有一个可靠的表征方法，以后生产只是靠货号一致来控制物料采购，那这个原料的质量实际上是失控的。
还有些蛋白胨和脂类的培养基成分是来自动物的，带来朊病毒方面的风险。朊病毒这种东西，没法证明有或没有，过滤和高温均无法消灭，目前是靠原材料供应商自我开具的声明来维持供应链的“干净”。如果在生产中的任何环节用了动物源成分，在每个国家和地区都要一套繁琐的资料做更多的声明。
还有一个在开发阶段没人考虑的问题就是某些文化中的禁忌。比如说犹太和伊斯兰文明的猪禁忌，原始物料里有猪源成分的，还得写一套东西或者给某些协会缴费获得清真证明。
所以，天然产物及衍生物，能不用就不用，就只用化学成分限定的物质是最好的。

基于全生命周期的理念统筹全盘的验证

在很多药企，验证工作会根据部门划分，工艺部门做工艺验证，设备部门做设备验证，供应链部门做存储和运输验证，等等。但是如果没有一个个人或者小组去做统筹，很容易漏掉一些应该验证的细节。
比如说，对于生物药，基本上会分为原液和制剂两个生产环节。原液的验证到原液冻存就截止了，制剂从原液化冻开始。那么原液从原液车间的冰箱转移到制剂车间的冰箱，这一段有很多细节就容易被忽略，埋下隐患。比如说原液车间冰箱开门，原液袋子拿到冷藏车这个步骤，温度会升高到多少，持续多长时间？同理，原液袋子放进制剂车间的冰箱的时候，冰箱一开门就容易超温，时长和最高温度是多少，对产品质量的影响如何评估？这里不超温是很难做到的，冰箱外是室温，冰箱报警温度是零下60℃，基本上一开门必报警。如果验证的时候挑战了最高温度和最大时长，在SOP和冰箱监控中有理有据的规定验证范围内的超温无需报警，后续就不必每次超温报警都要出一个处理单要QA来做评估。

在注册资料中提交WCB的制备方式的SOP

早期开发的时候，制备MCB和WCB，各有上百支，很容易产生“这么多得到什么时候才会用完，应该永远都不需要再制备新的WCB了吧”的想法。然而在工艺开发和各种工艺相关的研究活动中，其实就是有可能一下就用掉好多，再加上如果放大规模不够大，一年用掉二三十支WCB也是很正常的。

如果在药品开发的时候完整、准确地定义制备WCB的SOP，在申报上市的时候把这个SOP作为注册资料的一部分，那么在制备新的WCB的时候，这个变更在中国可以按照微小变更，在FDA可以按照年报类。如果没有这样的SOP，首先就会面临考古式推敲当年建库的一些细节，然后想要走微小变更还可能面临监管的挑战。

制剂制备的工艺要为长期生产做好准备

在开发，早期研发的时候，对制剂的需求主要来自临床研究和稳定性研究，一两千只差不多了，但是商业化生产怎么办呢？也是一批几千只吗？工艺验证是有最大批量的概念的，以生物制品为例，从技术逻辑上讲，批量放大了之后混合均匀性如何，过滤时长，过滤膜包，脱冷时间，混合的流体剪切力，都会受影响。如果申报的时候定型了，以后都不一定有机会改。比如说原液混批，如果首次验证的时候做的是一个原液批次做成一批制剂，那么以后原液生产表达量再怎么提升，下游收率再怎么提升，超过制剂生产的原液投料操作范围的部分也只能扔掉。如果验证的时候做两个或者更多批次的原液做成一批制剂，如果验证完成了，申报成功了，以后每个原液批次都不用浪费了，多的可以留到下一个制剂批次。
制剂生产一般分为两个部分，灌装和包装。包装生产的批量概念其实是一个生产周期内的最大量做了验证就可以。比如说验证的时候做的是两天按照一个流程生产的最大量是5000支，那么是允许一个批次做4天，一个批次重复两个周期，每个周期不大于5000支就可以。