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问1

2023-09-13
网友X：请教一下各位老师，如果原液是冷冻保存，是否还需要进行原液包材密封性研究

答1

众网友：需要

根据药学研究阶段性要求，早期临床试验阶段的样品需要研究

• 包装对原液的适用性
• 证明溶液系统不会对原液质量产生不良影响
  确证性临床试验(pivotal trial)的样品需要研究原液贮存容器的相容性，密封性

问2

原液是否需要无菌？

答2

网友Y：微生物的存在，有可能会影响原液本身的质量，所以就是很多的原液都会最终除菌过滤以后保存，质量指标里面也会加上无菌，但是他们的生产环境一般都是C区域加个层流，不能定义为就是传统的无菌原料药。
网友Z：生物制品原液质量标准中不需要无菌检测的。FDA 今年0425 seminar分享内容

sterility testing for drug substances is not
required, and bioburden is acceptable, especially if there is a terminal sterilization step in
the drug product manufacturing and that drug product is subsequently tested for sterility
网友A：其实原液的最终过滤阶段，达不到无菌生产

站主点评

原液的包材相容性研究对于蛋白质类生物制品来说，其实挑战性不大。不管是什么蛋白以及辅料处方，最常使用的包材就是PP瓶子和PE瓶盖组成的包装系统。只要把瓶盖拧紧，密封性是没问题的。

对于IPC微生物控制的问题，需要考虑污染的来源。一方面，下游工艺是在C级区完成的，那么其实没有办法保障无菌。虽然灌装DP之前是有一部除菌过滤，但0.2um滤膜不是万能的，仍然有可能有漏网之鱼。那如果有菌在DS里，会造成什么样的影响呢？会导致质量下降，乃至对最终DP的安全性产生负面影响吗？

那么就需要回归风险评估和QbD理念

一方面，如果有菌进入DS，会扩增吗？
是有可能的，因为DS灌装是室温进行的，从收集DS到冷冻的这段时间，以及从解冻到灌装DP前过滤的时间，菌的周围有充分的营养元素可以用于扩增。

那么，会影响质量和安全性吗？
这要取决于菌的数量，种类，分布。那么对于DS来说，只要控制这三个要素就可以保障质量和安全性。业界通常可接受的标准是10 CFU/100ml（guideline compliant）。

扩大来说，DS的bioburden检测是IPC的一环，其目的是为质量服务的。根据QbD理念，微生物污染会对安全性带来高风险的负面影响，所以被界定为CQA，关键质量属性CQA是需要通过控制关键工艺CPP参数控制的，那么就需要在下游生产的多个环节设置中间品的IPC，设立警戒线和行动线，根据CPP对CQA的关系，设定工艺空间（运行空间和设计空间）。

参考文献

https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/590786-What-Counts-Establishing-a-Bioburden-Strategy-for-a-New-Pharmaceutical-Product/
https://www.fda.gov/media/103517/download