自小学的时候，老师就教导我们以后要做一个对社会有用的人，让世界因为我的存在变成一个更好的地方。我有时候会YY自己是神农氏的后裔（谁还不是炎黄子孙呢），我在医药行业工作，是否也算是一种传统手艺的复兴。
然而自我2019年进入医药行业以来，我一直对行业内的各种质量问题高度关注，发现了一个怪现象：药本是用于让人受益的，有时却反而让人受害。业界称为药害事件。
什么是药害事件呢？我认为狭义上就是指人使用药物，不仅没有受益，反而受害。害处不仅是身体健康方面的，经济和精神损失也是一种受害。但事先知道有风险，患者知晓风险后仍然决定用药的不属此列。
药害是杀伤力巨大的人为灾害，有些药害事件的杀伤力甚至堪比一场中等规模的战争，但是社会舆论对药害的认识堪比对娱乐圈流量明星的认识。我把我所了解到的药害事件列在这里用以警醒自己和读者，药害事件就在身边，做药要坚持以人为本。
本文收录无特定顺序，全凭笔者想到哪写到哪。
龙胆泻肝丸
2003年，新华社记者朱玉张建平报导了此案，涉案人数众多，影响严重，但是由于管理权责模糊没有人承担法律后果。涉事企业北京同仁堂是按照中国药典的规范制造该药品的。由于20年前没有药物警戒，受害人数无法估计，但任何商业化销售的药品导致的药害事件，受害人都是数以万计的。
中国药典是中国药典委编制的，药典委规定，木通和关木通都可以用于制造龙胆泻肝丸。至于药典为什么这样收录，实际上药典委无法回答。从本案来看，当时卫生部下辖的药典委并没有考证收录内容真实性的能力，对其中收录的处方的安全性和有效性也只是靠“引经据典”而非通过实践检验。
时至今日，药典仍然是一个尴尬的存在。今天的药典（中国药典2020）仍然收录了大量的未经证实的信息，药典委仍然没有能力也没有义务核实药典中收录的内容，但药典的规定却又是制药行业绕不开的。药典委隶属于卫健委（国务院部门之一），卫健委和市场监督管理总局（国务院直属部门）是平级机构，药监局是市场监督管理总局的下辖机构。本案中涉及的是一种中成药，所以还有可能涉及国家中医药管理局（由国家卫生健康委员会管理）。2003年的问题没有得到系统的解决，那么下一个龙胆泻肝丸案，离我们有多远？
新华社报导原文链接1
新华社报导原文链接2
新华社报导原文链接3(UTF-8编码)
肝素钠：百特
2008年，美国百特公司使用中美合资常州凯普公司原料生产的“肝素纳注射液”制成品在美国销售使用，引起了严重的免疫反应。
In January 2008, following the detection of severe allergic reaction, several batches of heparins were removed from the United-States market. Although less dramatic, comparable side effects were also reported in Germany but not in France despite the fact that low-weight heparins, obtained from contaminated batches of unfractionated heparins, were used to limit shortage. So far, tainted injectable heparin has been linked to over 80 deaths in the USA. Analyses demonstrated that such tainted heparins were contaminated by high levels of chondroitin persulfate (5-20%), a cheaper hemi-synthetic product.
在本案中，中国常州凯普给百特供应的原料是符合供货合同的质量要求的，而且根据美国法律，药品质量责任由上市许可证持有人全权负责。这个规定很好理解，因为消费者买的是盒装制剂成品而非原料药，原料药在美国的法律地位不是药品，而且即使原料药有杂质，制剂生产商可以采取纯化工艺，即使原料药非常纯，制剂生产过程中还可能污染。所以成品而非原料药的生产商对药物质量负责，如果原料药的质量不符合制剂生产商的要求，制剂生产商完全可以选择不买。不过在笔者阅读本案相关报导的过程中，美国的主流媒体基本上都是使用“中国肝素”作为噱头，字里行间暗示药害事件发生是因为原料来源于中国，把对药害事件的报导做成了政治斗争的工具。其中Janet Woodcock正是现任FDA代理局长(acting commissioner)，她公开表示怀疑原料药掺假是原料药供应商故意为之，丝毫不提MAH制度下百特才是唯一对药品质量应该负全责的生产商。
药监部门公布"肝素钠"药品不良事件最新调查情况
JSTOR comment
nature biotechnology report
wikipedia
scientific american
new york times
万络：默克
研发阶段的风险提示
Rofecoxib ，英文商品名vioxx，中文商品名万络，是一种COX-2选择性抑制剂。COX（环氧化酶）是炎症反应的重要通路。人体内的花生四烯酸通过COX的催化合成前列腺素，前列环素和血栓素，产物会继续传导炎症信号通路，rofexoxib可以特异性地抑制COX-2，达到抗炎效果，是一种非甾体类抗炎药（NSAID）。
临床试验的缺陷设计
在研发期间，研究人员注意到，该药物会改变前列环素和血栓素的比例，理论上会增加血栓形成的风险。不过，默克并没有在临床试验中设计心脑血管相关的试验。该药品的临床试验结束后，默克得出了该药品安全有效的结论，而且安全性高于当时的现有药物（胃肠道出血事件少），成了一大卖点。
赚的多，赔的更多
1999年，FDA认可了默克的结论，允许该药品在美国市场销售。之后，该药物进一步推向全球，销售额高达$2.5B/year，在中国市场进入了中国医保。毕竟这个药物的适应症是关节炎引起的疼痛，太多人需要长期使用这款镇痛药。
然而2004年，FDA发布了警示该药副作用的Public Health Advisory，默克才知道大难临头了。对受影响的患者赔偿50亿美元，主动召回产品，败光人缘，股价暴跌，信用评级被下调，默克尝到了苦果。
（根据使用量和不良反应发生率推测约有6万人因此死亡，但是对患者的赔偿是基于法院判决的，如果患者受害了但是没有在法院胜诉，是不会拿到赔偿的）
FDA的事后宣称
事后，FDA宣称，该药物在上市前的5000人规模的临床试验中没有发现任何心脏相关的不良反应(冠冕堂皇的废话，because they weren’t looking)。该药物上市后的VIGOR实验中发现了潜在的心血管风险，2001年在labeling中补充了，然后继续做了更长期的监测。在APPROVe研究中发现了心血管风险之后，FDA发布了Public Health Advisory（2004），默克
BMJ刊载的评论
BMJ刊载的一篇医生们发表的分析文章发掘了当年默克的一些不坦荡。默克曾给医生派发了心血管风险的宣传卡片，宣传万络的安全性！从合规角度讲，这种宣传材料是FDA没有批准的。从科学角度讲，这种安全性宣传不仅没有实验数据支持，反而有确凿的实验数据提示相关风险。另外，在BMJ的评论里，在APPROVe试验中，默克得出的仅18个月以上的使用才造成相关风险的结论是基于错误的统计分析方法。
NPR the down fall of a drug
FDA Q&A
BMJ
APPROVe study
沙利度胺：格兰泰
过于有名，就不浪费时间介绍了。
TGN1412
这是一个在英国开发的CD28抗体药物，开发者TeGenero公司为了证明这个药物的安全性使用了业界标准做法：在啮齿动物、灵长类动物和人类细胞上做实验。所有的实验均未发现风险点，然后TeGenero请了Paraxel公司作为临床CRO主持了这项实验。悲剧发生在2006年的春天，一期临床实验入组的6位患者都出现了严重的不良反应，是细胞因子风暴！
在猕猴身上明明使用了500倍人用剂量的药物，猕猴安然无恙，人的T细胞加了药物也没有产生细胞因子风暴，TeGenero已经做了一切可做的安全性研究，依然没有预测到这么严重的毒性，从伦理上来说，其实是无可指摘的。不过，由于实验失败，公司破产了。
回顾这起事件，唯一由于失职导致的灾害是，Paraxel和研究者没有按照规定每个患者的注射时间相隔20小时，而是相隔10分钟。结果本来只会有一个人遭殃，结果变成了6个人。
后来，有研究者从生物学上解释了这一现象：CD28虽然是“共刺激因子”需要TCR信号才能活化T细胞，但是在淋巴结中就有大量的已经有TCR信号的T细胞，所以TeGenero的体外实验是没有代表性的。猕猴的CD4+ T细胞的CD28表达量较低，啮齿类在低剂量CD28抗体的作用下只会扩增Treg，也没有代表性。
肿瘤免疫疗法的不确定性和Paraxel的冒进造成了TeGenero的失败，但TGN1412和CD28的故事却没有结束。2006年秋季，TheraMab发现甲强龙可以抑制TGN1412的副作用，于是收购了这项资产，进行后续开发，临床实验上使用Tegenero临床实验的千分之一浓度，耐受性良好。不过，到现在为止这款产品依旧没有上市。
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TAB08
overview by sciencedirect
磺胺酏剂
1937年美国田纳西州马森基尔制药公司主任药师哈罗德•沃特金斯为了小儿方便服用，用工业溶剂二甘醇代替乙醇和糖，配制成口服液体磺胺醑剂。由于当时美国法律未明确规定新药必须经过安全试验才能上市，新药未做动物实验后就投向市场。1938年磺胺醑剂造成358人肾衰竭、107人中毒死亡，其中大部分是儿童，社会舆论哗然。美国联邦法院对该制药公司罚款26000美元，药剂师沃特金斯在内疚和绝望中自杀。“磺胺制剂”事件让人们认识到药品上市前必须确定安全性。1938年6月25日，富兰克林·罗斯福总统终于签署通过了《联邦食品、药品和化妆品法案》。该法明确要求所有新药上市前必须通过安全性审查，老药品改变剂型应把处方送FDA审定，并禁止在药品标签上做虚假宣传，授权FDA对药品制造商检查和执法权，将管理范围扩大至化妆品和医疗器械。
bilibili-python_biology
science direct
FDA
脊髓灰质炎疫苗：减毒和灭活
狂犬病疫苗：长春长生案
混入HIV的血液制品：拜耳
伊曲康唑片：小林化工
镭制剂
贺建奎的转基因人类
非典型药害事件
糊涂案
鸿茅药酒案
乌龙案
沙坦类药物的NDMA
沙坦类药物是一类经典的降压药，是ACE2（血管紧张素转化酶2）的抑制剂，全球数百万人长期服用。华海药业的一次工艺改进通过废液回收再纯化，将产率提高20%以上，但这个工艺变更引起了NDMA的引入，该事件曝光后华海药业被FDA和EMA处罚，引起了轩然大波。NDMA是一种致癌物质，在烧烤，腌制品和剩菜里都存在，而且含量远远大于华海工艺变更后在产品中引入的量。吃10g熏肉，摄入量就会达到0.04-0.11μg，已经逼近一般摄入量的高限了。华海药业变更工艺后没有上报监管的理由很充分：含量低于QC部门对该物质的检出限。EMA和FDA的处罚理由则是，工艺变更后引入NDMA的量超过了EMA和FDA规定的可接受限度（NDEA≤ 0.088ppm）。要知道，一片药才不到一克，随便吃个烤鸡，轻松超过任何患者一年内从药物中摄取的NDMA。
这个事件绝非孤例，其他生产商和华海的工艺没有多大区别，也都先后被要求召回已售产品，优化工艺。还有上市销售多年的雷尼替丁，二甲双胍，都检出了NDMA超标。
即便从科学角度讲，药品中NDMA杂质超过监管的“规定限度”对人体健康造成的风险极低，但美国和欧盟的监管当局依旧责令药企召回上市产品，并彻查药品的NDMA含量。2019年9月，欧洲药监局给出的时间是3年内完成。2019年12月，加拿大卫生部要求2年内所有产品的NDMA含量在安全限度以内。2020年5月8日,我国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布了《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则 （试行）》，要求药企应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险 ， 并将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。FDA 2021年春天先后要求了市场上沙坦类和雷尼替丁的召回。之于标准的合理性，FDA和EMA没有给出科学证明，中国CDE则定在0.3ppm左右（具体值需要计算，指南文件给出了计算方法）。
FDA alert on ranitidine
FDA sartan recall
中国CDE的NDMA限度规定
国家药监局新闻发言人介绍华海药业缬沙坦原料药有关情况
华海药业的回应
聊城假药案
一个患有癌症的患者找到了一位愿意收治他的医生，医生给他推荐了一款中国尚未引入上市销售的药品，在患者的哀求下医生卖给了患者一瓶药。患者吃完了一瓶还要，医生没有了，就介绍他给买药的中介。这样的药品在中国的法律地位是“假药”，患者投诉医生，投诉没有得到重视，患者找媒体曝光这个医生，医生本就涉嫌无证执业，此事一出更是官司缠身。这位医生的同行，卫健委，公检法，都看得清是非黑白，帮助涉嫌销售假药罪的医生和病友从轻发落。但是这件事彻底地摧毁了医生的职业生涯，事件完整地曝光在聊城当地之后，患者和患者家属也成了过街老鼠。
山东聊城假药案始末：公道自在人心
我不是药神案
电影已经演绎过的部分我不再赘述，我只讲我想讲的。
药物可及性和药物的安全性有时候是存在矛盾的。 一个简单的例子：你是一个运输公司的主管，你管理的车上有一批2万支的药品，这种药品非常贵重且紧缺，有10万人在等着用。但是这批药品在运输中超温了（超过了实验验证过的药品维持有效的储存温度），而且超温带来的损坏无法通过非破坏性的方法检查出来。
- 选择销毁，就是为了理论上可能发生的药害让10万人等下去。这个选择会给其中一部分患者带来等待期间面临健康状况恶化甚至去世的风险，给你的运输公司带来财务风险。
- 选择分发销售，就会给患者带来药害发生的风险，会给你的运输公司带来巨额赔偿的风险，而且你本人将面临法律制裁和舆论讨伐。
从现实世界真实发生的事件来看，面临这类矛盾的时候在富裕社会的药企一般是选了前者。例如美国就曾因百特公司的输液袋质量问题发生过一段时间的输液袋短缺。在贫穷社会的药企一般是选择了后者，例如在非洲流通的印度产艾滋病假药。在跨国药企，有时候是选择把有安全风险的药物卖到贫困地区，例如拜耳血液制品案。
中药注射液
中药注射液：刺五加
中药注射液：鱼腥草
经济损害类
魏则西案
魏则西罹患了一种罕见的恶性肿瘤，他家乡的医院都说没法治，他使用百度搜索找到了一则北京武警二院在百度上付费发布的广告，广告宣称有个教授从美国引进了一种先进技术，可以治好。他和父亲在武警二院花费巨资，最终不治身亡。魏则西的父亲多方打听，才发现这个广告上说的是假的，这种所谓“先进技术”是美国的一个科研单位试过之后发现无效的，医生的教授身份是假的，甚至连医院科室也是租的。这篇文章让网民了解到了“莆田系医院”，并且震惊于百度和北京三甲医院居然也藏污纳垢，开始警惕身边的民营医院和公立医院的民营科室。
其他人做的整理
做这篇的时候上网搜集资料，果然有有心人早已走在我前面。
https://new.qq.com/rain/a/20210303A050HU00
https://baijiahao.baidu.com/s?id=1590717722133996317
https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/08989621.2014.882780?journalCode=gacr20
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